03 消滅或被消滅 Kill or Be Killed

雖然病毒能寄生於各種生物並且通常會對宿主造成損傷，但它們並非總能得償所願。即使最渺小、最原始的動植物也各自進化出了識別和對抗這些微小入侵者的方式。因此，對大多數病毒而言，每一輪感染都需要與時間賽跑——它們必須在宿主死亡或被宿主的免疫係統識別並消滅前完成繁殖。它們複製出的病毒必須感染新的宿主並無限循環這一過程，從而使物種延續。就算病毒學會了躲避免疫攻擊的技巧並在宿主體內度過愉快的一生，它們最終也必須感染下一個宿主，這樣才能避免與宿主同歸於盡。

這種不穩定的生存方式能否成功取決於病毒能否在易感宿主之間有效傳播，但因為病毒粒子是惰性的，所以在這個過程中它們隻能聽天由命。此外，所有脊椎動物和部分較為原始的生物在感染某一特定病毒後均不會再次被其感染，病毒在這種情況下仍能幸存的確令人難以置信。

病毒的生存依賴其強大的適應性。它們具有極高的繁殖率，能繁殖出大量後代，這就意味著它們能快速進化，以應對不斷變化的環境。當傳播途徑被阻斷時，很多病毒無疑會滅絕，但同時其他病毒也會發現新的傳播途徑，並抓住機會蓬勃發展。因此，假如出現了某種最適應當前氣候的病毒，它就會憑借這種“適應性”迅速取代另外的病毒，從而使種群快速推陳出新。例如，我們見證了麻疹病毒毒株如何在全球範圍內取代其祖先，以及各種海洋噬菌體病毒如何不斷通過從宿主身上竊取的基因完善自身，從而改變整個種群。

病毒會通過我們能夠想到的幾乎所有途徑在宿主間傳播，它們會找到與其傳播方式相匹配的合適入口進入人體（圖7）。能在宿主體外存活一段時間的病毒可能通過空氣傳播並經呼吸道進入宿主體內，例如流感、麻疹和普通感冒病毒；也可能通過被汙染的食物和水經口腔進入宿主體內（如諾如病毒和輪狀病毒），並導致宿主種群大規模地暴發腹瀉和嘔吐，尤其是在衛生條件比較惡劣的地區。

圖7 病毒進入人體的入口

病毒在不斷進化的過程中磨煉出了成熟到令人驚歎的技能，並以此在宿主之間傳播。例如，普通感冒病毒——鼻病毒在感染鼻腔上皮細胞的過程中也會刺激神經末梢，從而引發噴嚏。當噴嚏“噴發”時，大量攜帶病毒的黏液飛沫會劇烈噴射而出並懸浮在空氣中，直到被其他宿主吸入。與此類似，輪狀病毒能摧毀腸襯裏細胞，從而阻止腸壁吸收**，進而引起嚴重的腹瀉和嘔吐。輪狀病毒的後代隨腹瀉物和嘔吐物被噴向環境，進而感染其他宿主。

有些高效傳播的病毒以“搭便車”的方式通過昆蟲從一個宿主傳播至下一個宿主。正如植物病毒可通過蚜蟲在刺吸植物汁液時傳播，昆蟲也會在叮咬某個宿主時吸入病毒，並在吸食其他宿主的血液時將病毒注入宿主體內。這類例子包括登革熱病毒和黃熱病毒。這兩種病毒均通過雌蚊在宿主之間傳播，因為雌蚊需要吸食血液促使蚊卵發育成熟（見第5章）。病毒既不能感染皮膚外部的角質層，也不能穿透多層完整的皮膚，但極其微小的擦傷也會讓疣（**狀瘤）病毒和唇皰疹（單純皰疹）病毒有隙可乘。這兩種常見感染均因直接接觸被感染的宿主而引發。但若病毒過於脆弱，無法在宿主體外長期存活，則也可能通過密切接觸（例如親吻）由一個宿主直接傳染給另一個宿主。對存在於唾液中的病毒而言，親吻是一種非常有效的傳播方式。例如EB病毒，這種病毒會導致腺熱，又名“接吻病”[1]。某些病毒則利用性接觸進行傳播，如人類免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒，特別是當其他性傳播微生物（如淋球菌和梅毒螺旋體）在皮膚表麵形成潰瘍時，更是為病毒入侵大開方便之門。這些病毒甚至利用輸血和器官移植等現代醫學幹預措施進行傳播。它們能汙染手術器械和牙科鑽頭，從一個宿主傳染給另一個宿主。事實上，因為乙型肝炎病毒擁有非常強的傳染性，微量血液即可感染他人，所以與乙型肝炎病毒感染者接觸的醫護人員處於一定的職業風險中。

一切生物均具備抵禦病毒入侵的能力。雖然脊椎動物具有最發達的保護性免疫，人類更是達到了成熟的巔峰，但在目前的認知中，我們了解到即使最簡單的生物也擁有免疫機製，其中有許多甚至與脊椎動物的迥然不同。盡管我們對這些機製的作用範圍和具體細節認識尚淺，但是新的信息正在不斷湧現。過去，人們認為隻有脊椎動物才具有免疫記憶，但對反複接觸相同病原體的宿主的研究發現，部分原始無脊椎動物在初次感染後也會獲得一定保護，以免再次被感染。這說明低等生命形式存在一些基本的回憶應答。

最近科學家還發現了一種通過RNA幹擾使基因沉默的保護機製。人們最早在植物中發現了這種機製，但它也存在於昆蟲和其他動物物種中。幹擾RNA指普遍存在於大多數物種（包括人類）的細胞內的短RNA分子，它們在細胞內與信使RNA相結合，阻止這些信使RNA被翻譯成蛋白質，從而控製蛋白質生產。當病毒感染某個細胞並占用其蛋白質生產過程時，幹擾RNA分子也會與病毒的信使RNA結合並抑製其翻譯成蛋白質，從而在新病毒組裝完成前中止感染。最近，有人從古細菌和細菌中新發現了一種與RNA幹擾相似的免疫機製，它能幫助古細菌和細菌抵抗噬菌體的攻擊。這種機製將來自入侵噬菌體的短基因片段整合至宿主基因組，這些基因片段編碼的RNA能與入侵者的蛋白質特異性結合，並阻止繼續生產蛋白質，從而在裝配新病毒前中止感染。

顯然，人類和微生物之間的戰爭自人類進化伊始就已啟動，此後從未停止。微生物在這個過程中不斷進化出新的攻擊手段，而作為對微生物進攻的“報複”，我們的免疫係統也在這場不斷升級的“軍備競賽”中持續築牢“防禦工事”。因為複製病毒所需的時間遠遠小於人類世代交替的時間，所以，進化出對新型人類病毒的遺傳抵抗性的過程痛苦而緩慢，這還會不斷篩選具有優勢的病毒。

最近的研究發現了一個關於遺傳抗性的例子，它揭示了有些人對艾滋病病毒表現出明顯抗性的原因。研究證明，這與一種名為趨化因子受體5的免疫應答基因有關。這種基因會編碼一種艾滋病病毒感染所必需的蛋白質。在高加索人種裏，約10%的人缺失這種基因，因此他們對艾滋病病毒感染具有抵抗力。因為人類感染免疫缺陷病毒的曆史太短，還未能產生可遺傳變異的效果，所以這種基因在該人類種群中的缺失水平如此之高的原因依然成謎。科學家們認為，缺失趨化因子受體5的人群必定曾因此免受某種致命微生物的侵害，從而具有了一定的選擇性優勢。因為鼠疫和天花是過去2000多年來的“主要殺手”，所以鼠疫杆菌和天花病毒的嫌疑最大。

人體免疫係統是一台可怕的戰鬥機器，它采用兩套運行模式，即無針對性但反應極快的模式以及高度針對性但反應較慢的殺傷力模式（在這種模式下，免疫係統會記住攻擊者，以防攻擊者再次突**體的防禦體係）。病毒通常會感染呼吸道、腸道、泌尿生殖道、深層皮膚和眼睛表麵的細胞，從而侵入人體，然後開始傳播並感染內髒器官。在入口處，被感染的細胞會發出化學信號，這種化學信號被稱為細胞因子，其中最重要的早期信號是幹擾素，它使周圍的細胞能抵抗感染，同時為免疫係統拉響入侵警報，並將免疫細胞吸引至被感染部位，從而激發免疫應答。名為多形核白細胞和巨噬細胞的變形蟲樣細胞將率先到達感染部位並吞噬病毒和病毒感染的細胞，同時它們會分泌出更多的細胞因子，從而吸引淋巴細胞小分隊支援它們。淋巴細胞是人體免疫應答的重要組成部分。對於前來支援的淋巴細胞，通常會根據引起的免疫應答類型，劃分為B淋巴細胞和T淋巴細胞（或稱B細胞和T細胞）。

作為儲備了數百萬B淋巴細胞和T淋巴細胞的要塞，淋巴結肩負著保護身體每個部位的責任。例如，扁桃體和腺樣體戰略性地位於呼吸道和消化道的入口處，而位於腹股溝、腋窩和頸部的淋巴結則分別用於保護腿部、手臂和頭部。巨噬細胞先將病毒切碎，後從感染部位進入局部淋巴結，並向其中的B淋巴細胞和T淋巴細胞展示切碎的病毒蛋白，從而形成特異性免疫應答。

每個B淋巴細胞和T淋巴細胞均攜帶獨特的受體，這些受體隻能識別名為抗原的特定蛋白質的小片段。為盡可能識別所有微生物抗原，大約有2×1012個B淋巴細胞和T淋巴細胞隨著血液循環在人體內流動，骨髓這一“造血細胞工廠”也在源源不斷地補充新的淋巴細胞。淋巴細胞平時聚集在淋巴結中，當巨噬細胞攜帶的抗原與淋巴細胞表麵的獨特受體相匹配時，它們才會被巨噬細胞喚醒，然後快速分裂，從而克隆出具有相同受體的細胞。以上行動通常在初次感染後一周左右就準備就緒。

T淋巴細胞是人體抵禦病毒入侵時最重要的防禦者。T細胞主要分為兩種，即以在表麵攜帶CD4分子為特征的輔助性T細胞和以攜帶CD8分子為特征的殺傷性T細胞（或細胞毒性T細胞）。CD4+T細胞和CD8+T細胞均通過產生有毒化學物質來破壞細胞膜，從而殺死受病毒感染的細胞。CD4+T細胞還能分泌細胞因子，促使CD8+T細胞和B淋巴細胞正常發育、成熟和發揮免疫功能。

一旦被相應的特異性抗原激活，B淋巴細胞就會開始生產抗體。抗體是一種存在於血液循環的可溶性分子，它們既能深入組織，也能抵達表層，如腸壁。抗體將與病毒或病毒感染的細胞結合，從而阻止入侵者進一步傳播。在某些情況下，因為抗體實際上是通過阻斷病毒賴以進入細胞的細胞受體，來防止病毒感染細胞，所以在預防再次感染方麵有著重要作用。

下文將通過T細胞和B細胞的罕見突變說明它們在控製病毒感染中的重要性。如果嬰兒先天具有T細胞過快消除的突變，直到接受骨髓移植來矯正這一缺陷前，他們都隻能生活在無菌環境中，否則很快就會死於病毒感染。假如嬰兒攜帶的突變會阻止B細胞發育，雖然他們能較好地抵禦病毒感染，但會持續遭受嚴重的細菌和真菌感染。但他們在誕生之初的數月中通常能（如同健康嬰兒一樣）受到來自母親血液的抗體的保護，從而免受感染。這些抗體在妊娠晚期會通過胎盤進入胎兒體內，同時也存在於母乳中。

針對微生物的免疫應答是一項複雜但需要保持微妙平衡的操作。細胞對入侵者的抵抗行動會被調節性T細胞抵消，從而維持這種平衡。調節性T細胞會分泌細胞因子來抑製T細胞的殺傷機製並阻止T細胞分裂。參與戰鬥的細胞會在微生物被擊敗時死亡，從而停止免疫應答，隻留下作為“骨幹成員”的記憶T細胞和B細胞。當再次遇見這種微生物時，記憶T細胞和B細胞就能迅速做出反應。

T細胞處於活動高峰期時可產生強烈且傷害身體的免疫應答。事實上，我們在罹患急性流感時的一係列典型非特異性症狀（如發熱、頭痛、腺體腫大疼痛和全身疲勞）通常並非由入侵的微生物引起，而是免疫細胞分泌的細胞因子的傑作。這類免疫誘導反應偶爾會導致內髒器官嚴重受損，由此產生了研究此類病理損傷的免疫病理學。這方麵的例子包括患者因感染肝炎而使肝髒受損，以及腺熱患者因感染EB病毒而產生強烈的疲乏感。病毒蛋白特異性T細胞或抗體可能會偶然識別類似的宿主蛋白，或與類似的宿主蛋白發生交叉反應。這可能損傷或殺滅表達該蛋白的細胞。這種自體免疫過程可能導致多種疾病，如糖尿病（在胰腺中分泌胰島素的β細胞被摧毀）和多發性硬化（中樞神經係統的細胞被破壞）。

部分病毒已經學會了如何與免疫細胞“捉迷藏”，以免受到後者的猛烈攻擊，從而長期駐留在宿主體內，甚至伴隨終生。病毒會采用多樣且獨創性的策略，包括規避免疫識別或阻礙免疫應答。第6章對此進行了詳細討論，但在這裏，我們可以說免疫級聯反應的每一步（從最初釋放幹擾素到殺傷性T細胞發動攻擊，再到調節性T細胞發揮鎮靜作用）幾乎都能被某種病毒修改，以提高病毒的生存率。

例如，艾滋病病毒有數種逃避免疫的手段，包括將其前病毒整合至宿主細胞基因組並偽裝成一段宿主DNA。但在這種狀態下，病毒在複製過程中仍有可能遭到免疫攻擊。

為避免受到攻擊，艾滋病病毒通過迅速變異來改變其表麵蛋白質的組成，以免被特異性T細胞和抗體識別出來。此外，艾滋病病毒能感染並破壞CD4+T細胞，使其無法驅動對該病毒的免疫應答。因此，隨著感染的病程發展以及宿主免疫力的削弱，病毒將與其他不再受到免疫控製的“伺機而動”的微生物一同在體內肆無忌憚地繁殖。

大部分病毒能誘導宿主產生堅實的免疫。因此，一旦宿主從感染中康複，就能抵禦來自相同病毒的再次攻擊。由被殺死或減毒的部分或完整病毒構成的疫苗，可以用於模仿免疫力自然形成的過程。接種疫苗後，免疫係統會像對待自然感染一樣做出應答，從而防止再次受到攻擊。第9章介紹了各種疫苗研製的方法，並描述了預防毀滅性的病毒性疾病，甚至根除病原性病毒的方法。

[1]　即傳染性單核細胞增多症。