第十章 死亡——不朽的代價2

不過出人意料的是，曾在伽倫特實驗室工作過的兩位前博士研究生，現在任教於美國西雅圖華盛頓大學的布萊恩·肯尼迪與馬特·凱柏林，最近卻對這個完美的理論提出質疑。因為曾親身參與SIRT-1的研究工作，他們一直被一些與預測不符的結果所困擾。

不同於伽倫特主張的SIRT-1，肯尼迪和凱柏林認為TOR的效果在各物種中都要比SIRT-1更普遍更一致。因為SIRT-1和TOR的功能有部分重疊而又不會明顯地互相拮抗，所以他們或許是對的。而且值得關注的是阻斷TOR的功能，會同時抑製免疫反應和發炎反應，而這或許有些益處，因為許多衰老相關疾病都和持續性的發炎反應有關。還有一件意外之事，TOR原本是器官移植免疫抑製藥物“西羅莫司”的作用靶點，它的本名就是“西羅莫司靶點”。西羅莫司是目前市麵上最成功的免疫抑製藥物之一，已經使用超過10年了。它在免疫抑製藥物中算比較特殊的，因為既不會增加病人發生癌症的概率，也沒有造成骨質疏鬆。美國癌症學者布拉哥斯克隆尼強烈建議，將西羅莫司作為一種抗衰老藥物，但沒有多少研究人員認同。我們很希望知道接受西羅莫司治療的器官移植病人在老年時會不會較少生病。

然而使用白藜蘆醇或西羅莫司作為抗衰老藥物都還存在問題，那就是它們的影響範圍實在太大了。這兩者都負責活化(或抑製)好幾百種蛋白質與基因。其中的一些改變或許是必需的，但是大範圍的蛋白質係統變動很可能一點幫助也沒有，或者隻有在短期食物缺乏以及動物受到壓力刺激的情況下，才需要如此大的改動，畢竟這才是進化出整個係統的背景。根據前述，我們推測活化SIRT-1或抑製TOR都有可能引起胰島素耐受、糖尿病、不育以及免疫抑製反應。現在要做的是找出更專一的療法，隻在細胞裏麵做一些小改動。[8]我們知道這是有可能的，因為那些在野外曆經數代進化之後漸漸變得長壽的動物，完全沒有顯露出上述各種毛病。現在的問題是，到底哪一群被SIRT-1以及TOR影響到的基因才負責延長壽命同時減少疾病？到底細胞裏發生了什麽改變凍結了時光之路？我們能否直接針對它們下手？

關於這些問題都還沒有確切的答案，而且一如以往，有10個研究員就有10種答案，莫衷一是。有些人認為保護性的“應激反應”是關鍵，有人認為增加解毒性酶比較重要，還有人則強調排除代謝廢物的係統才是根本。所有機製在不同情況下都各有其重要性，然而它們的重要性似乎隨物種不同而不同。隻有一個變化在各物種間一致，從真菌到包括人類在內的動物都有，就發生在細胞裏的那個發電廠——線粒體裏。線粒體帶有一層保護性的膜，可以避免受到傷害，同時也避免漏出呼吸作用中產生的副產物“自由基”。能量限製幾乎一定會誘發產生較多的線粒體，這不隻在物種間具有一致性，還和半個世紀以來關於自由基與衰老的研究結果非常吻合。

20世紀50年代由美國的生物學家登海姆·哈爾曼首次提出，自由基可能會引起衰老。哈爾曼根據自己曾在石油製造業研究自由基的化學經驗，認為這些反應活性很高的帶氧或帶氮分子片段(活性來自於失去或得到一個額外的電子)，會攻擊細胞裏麵的重要分子，比如DNA和蛋白質。哈爾曼認為自由基最終會因為損害細胞而導致衰老。

從哈爾曼提出這個原始構想至今，半個世紀過去了，很多內容也都和以前不一樣了。現在我們可以確定地說這個理論是錯的。不過另一個更精巧的版本可能是正確的。

有兩件事情是當初哈爾曼不知道的，事實上，他也不可能知道。第一件就是，自由基分子不隻是反應活性高而已，它也被細胞利用來優化呼吸作用，或當作危險信號，有點像煙霧啟動的火災警報器。自由基分子並不會隨機攻擊細胞裏的DNA和蛋白質，它會活化(或抑製)少數幾個重要的信號蛋白(包括TOR)，由此來調節數百種蛋白質和基因的活性。現在我們知道自由基信號在整個細胞生理裏麵占有舉足輕重的地位，也才開始了解為何抗氧化劑(可以吸收自由基)的害處不比好處少。雖然還是有很多人相信哈爾曼最初始的預測，認為抗氧化劑具有減緩衰老以及預防疾病的效果，但是更多的臨床實驗已經證實它並沒有效。原因就在於抗氧化劑會幹擾自由基的信號傳遞，壓抑自由基信號就像關掉火災警報器一樣。為了預防警報失效，身體會將血液裏麵的抗氧化劑濃度嚴格控製在一定的範圍。過量的抗氧化劑不是被排掉，就是根本不會被吸收。身體裏麵的抗氧化劑濃度會一直維持在固定濃度，以確保警報器隨時準備好發揮作用。

第二件哈爾曼當年不知道的事情(因為25年以後才被發現)，則是細胞的默認死亡程序。絕大多數的細胞中，默認死亡程序由線粒體調控，也是它們在20億年以前把這整套係統帶進真核細胞裏。對細胞來說，導致它們自我了結的主要信號之一，就是線粒體漏出的自由基量增加。接受了這些自由基信號之後，細胞就會啟動自己的死亡程序，默默地把自己從組織中移除，同時它曾經存在過的痕跡也會被一並銷毀。不同於哈爾曼預測的細胞死後會留下一大堆分子碎片，這套安靜的死亡機器會像無情的前蘇聯特務克格勃一般，用極高的效率消滅各種證據。當初哈爾曼預測中的兩個關鍵假設：一是隨著年齡增加，各種受傷的分子會持續堆積到災難性的地步；二是抗氧化劑可以減緩這種過程因而延長生命，全都錯了。

不過，我們可以看看另外一個更精巧的版本，很有可能是正確的，雖然還有很多細節需要好好整理。第一件同時也是最重要的一件事就是，幾乎在所有物種身上，壽命長短都和自由基漏出速率有關。[9]自由基漏出得越快，動物壽命越短。簡單來說，自由基泄漏的速率和新陳代謝速率，也就是細胞的氧氣消耗速率有關。小型動物的新陳代謝速率高，它們的每個細胞都竭盡所能地消耗氧氣，心跳就算在休息時也可以達到每分鍾100多下。伴隨著快速的呼吸速度，它們的自由基泄漏速率也很高，而壽命則十分短暫。相反，大型動物新陳代謝速率、心跳速率與自由基泄漏速度都較低，也活得比較久。

有幾個例外更加證明了這個規則的可信度。比如說許多鳥類，它們比根據新陳代謝速率計算出的理論壽命活的更久。比如一隻鴿子可以活到35歲，比大鼠壽命長10倍左右，但是鴿子和大鼠的體形大小差不多，新陳代謝速率也很相近。西班牙馬德裏康普頓大學的生理學家古斯塔夫·巴爾哈，從20世紀90年代開始做的一係列突破性實驗的結果顯示，這種差異和自由基的泄漏程度極其相關。與氧氣消耗量對照來看，鴿子的自由基泄漏程度是相同大小的哺乳類動物的1/10左右。蝙蝠也類似，也可以比預測活得更久。蝙蝠和鳥類很像，它們的自由基泄漏程度也相當低。目前我們仍不知道這到底是為什麽，我在前一本書裏曾主張或許和飛翔所需的能量有關。不過不管原因為何，擺在眼前的事實就是，不論動物的新陳代謝速率如何，自由基泄漏程度越低，壽命越長。

而和自由基泄漏程度有關的不隻是壽命長短，還有健康長短。我們前麵已經說過衰老性疾病的發生與絕對時間過了多久無關，而和生物年齡有關。比如大鼠會和人類得一樣的病，但大鼠會在幾年之內就發病，人類則要等到好幾十年以後才會。相同的基因突變會在兩者身上造成一模一樣的退行性疾病，但是大鼠和人類發病的時間卻永遠不一樣。梅達沃認為與衰老有關的異常基因——也是現代醫學主要的研究對象，應該被衰老細胞內的“某種狀態”所啟動。英國愛丁堡大學的生物學家阿蘭·萊特與他的團隊，曾經指出“某種狀態”就和自由基泄漏速率有關。如果自由基泄漏得快，那麽退行性疾病發生得就快；如果泄漏得慢，那發病時間就被延緩，甚至完全不會發病。以鳥類為例，它們幾乎不會得任何哺乳類動物會得的衰老相關疾病(當然，蝙蝠一樣也是例外)。因此合理的假設應該是，自由基泄漏會慢慢地改變細胞的狀態讓它們“變老”，而這樣的狀態就會讓老年才表現的基因壞處開始顯現。

自由基是如何在衰老的過程中改變細胞狀態的？我們幾乎可以確定是因為啟動了某些意外的信息。在年輕的時候自由基信號可以優化我們的健康狀況，但是在年老的時可能產生害處(如同威廉姆斯所主張的拮抗多效性)。隨著細胞裏的線粒體群越用越舊，開始破洞，自由基的漏出量也慢慢增高，增量或許很小但是最後總會達到啟動火災警報器的閾值，並且會一直持續增加。這時會有數百個基因被啟動，隻為了讓細胞維持正常狀態，結果最後仍是徒勞無功，反而引發了極為輕微的慢性發炎反應，這正是許多老年疾病的特征。[10]輕微而持續的發炎反應會改變許多其他蛋白質與基因的性質，讓細胞處在更大的壓力下。我認為正是這種“原發炎”的狀態，啟動了如ApoE4之類的老年表現基因的負麵作用。

麵對這種情況細胞隻有兩條路，或者妥善處理這種慢性的壓力狀態，或者束手無策。不同種類的細胞處理能力不一樣，這和它們本來做的“工作”有很大的關係。關於這方麵的研究，我看過做得最好的是英國倫敦大學學院的藥理學先驅孟卡達。他曾指出神經元與它們的輔助細胞——星狀細胞，會走向完全不同的命運。神經元很依賴線粒體，如果它們無法從線粒體獲得足夠的能量，那細胞裏的死亡裝備就會啟動，將自己安安靜靜地消滅殆盡。阿爾茨海默病人早期症狀開始顯現時，大腦可能已經萎縮了將近四分之一。而星狀細胞就算沒有線粒體也可以活得十分快樂。它們可以改變能量供應來源(稱為糖解轉換)，來抵抗默認死亡程序。這兩種極端的細胞命運或可以解釋，為何退行性疾病和癌症會在老年同時發生。如果細胞沒有辦法轉用替代能量，那它們就會死亡，結果就是組織和器官退化縮小，賦予其他幸存下來的細胞更多的責任與工作。相反，如果細胞能夠轉用替代能量就可以逃避死亡。但是因為不斷受到發炎反應的刺激，它們會在增殖的同時快速累積突變，最後終於掙脫正常細胞周期的枷鎖。如此，它們就會變形成為癌細胞。這樣說來，神經元幾乎不會變成癌細胞就毫不奇怪了，事實上也是如此，神經元變成癌細胞的情況十分罕見，星狀細胞則比較常見。[11]

從這個觀點來看，我們或許可以解釋，為何早開始進行熱量限製(比如在中年時開始，早於線粒體開始衰老破洞前)可以保護我們免受衰老相關疾病的影響。因為熱量限製可以降低線粒體泄漏、增加線粒體的數量、強化線粒體膜，使其免受傷害。熱量限製好像將生命時鍾“重設”回年輕狀態。它可以終止好幾百個發炎基因，讓基因回到它們年輕時代的化學環境中，並且強化細胞抵抗程序性死亡的能力。綜合上述，這一過程可以同時抑製癌症以及其他退行性疾病，並且減緩衰老的過程。雖然可能還有很多其他因子參與其中(比如直接抑製免疫係統或抑製TOR的功能)，但是基本上熱量限製最大的好處，可以概括為降低自由基泄漏。熱量限製讓我們的生理趨近於鳥類。

有一個讓人振奮的證據指出，整套機製確實如上述預測的那樣運作。1998年日本岐阜縣國際生技研究所的田中雅嗣團隊，曾經檢查了許多日本人的線粒體DNA，他們想知道某個常見的線粒體DNA變異(這種變異在日本人裏麵常見，但很不幸的是，這種變異在全世界並不常見)，如何影響這些人往後的壽命。這個變異隻改變了一個DNA字母，結果稍微降低了一點點自由基泄漏，其程度非常輕微，平常很難量測出，不過這影響會持續終生。然而改變雖然輕微，結果卻相當驚人。田中的團隊分析了數百個醫院患者身上的線粒體DNA序列，結果發現，在50歲的時候，兩群人(“DNA正常”族群與“DNA變異”族群)進醫院的比例沒什麽差別。然而在過了50歲之後差距就漸漸拉開來了。到了80歲的時候，不知為何，帶有DNA變異的族群去醫院的比例隻有正常族群的一半左右。帶有DNA變異的老人不去醫院的原因，並非他們已經死亡或有其他問題。田中的團隊發現帶有DNA變異的老人活到100歲的概率，比正常族群多了一倍左右。也就是說，帶有DNA變異的族群發生任何衰老性疾病的概率都是其他人的一半。我再強調一次，一個小小的線粒體變異就可以降低任何因衰老相關疾病而住院的概率，而且可以降低一半，並且讓我們活到100歲的概率增加一倍，我還不知道在當代醫學上，是否有任何其他能夠與之比擬的驚人例子。如果我們真的想要認真對付高齡化時代，越來越嚴重又昂貴而讓人苦惱的老年健康問題，這才是應該著手的方向，我們應該大聲疾呼。

我並不想低估未來科學會麵對的挑戰，也無意貶低那些以減輕某種特定老年病為終身誌向的科學家所做的努力。若是沒有他們揭開這些疾病的遺傳與生物化學機製，若是少了他們偉大的貢獻，就不會有更全麵的思考。但是當前的醫學研究常常忽略從進化角度去思考問題，不論是有意或無意，都相當危險。如俄國進化學大師杜布讚斯基所言：“若無進化之光來啟發，任何生物學現象皆無意義。”如果是這樣，那醫學研究就更糟了：關於這些疾病的現代醫學觀點，從不談進化的意義。我們知道一切的成本，卻不知道它們的價值。如同我祖父那一代人習慣吃苦耐勞，他們總是用“這些疾病是用來試煉我們”的說法安慰自己，但是當他們試煉觀念被遺忘，必然發生的疾病剛開始摧殘著我們的生命，其無情的程度連《聖經·啟示錄》裏麵的四騎士都無法匹敵。現在是一場對抗癌症或阿爾茨海默病的“戰鬥”，而在這場戰鬥裏，我們知道有一天我們終將敗下陣來。

但是死亡和疾病都非偶然。它們都帶有某些進化意義，而我們應該可以利用這些意義來治療自己。死亡是進化出的，疾病也是進化出的，它們是因為某些實用的意義而進化出的。從廣義的角度來看，衰老的靈活性很大，它是一個為了配合其他參數如性成熟設定出的參數，這些參數全都寫在生命之書上。企圖篡改它們會受到懲罰，但是這些懲罰差異很大，並且至少在某些例子裏懲罰可以輕微到忽略不計。理論上，對某些特定生物化學反應途徑做些細微的改變，可以讓我們活得更久更健康。我還可以說得更武斷一點，根據進化理論，我們應該可以隻用一個完美無缺的萬靈丹來根除所有的老年病。抗衰老藥丸絕非神話。

但我認為“治愈”阿爾茨海默病則是神話。事實上，醫學研究者並不喜歡用“治愈”這個詞，他們喜歡說“改善”“減輕”或“延遲”等。我很懷疑我們能否真的治好那些已經“老了”的病人的阿爾茨海默病，因為我們完全忽略了進化上所要付出的代價。這就好像隻用泥土去補救正在漏水的水壩，還希望它還可以在洪流中屹立不倒。其他疾病如中風、心髒病及各種各樣的癌症都是類似的情形。我們現在已經發掘出相當詳細的機製了，我們知道每個蛋白質發生了什麽事，也知道每個基因發生了什麽事，但是我們卻見樹不見林。這些疾病都發生在衰老的個體身上，是一個衰老環境的產物，如果我們可以在夠早的時候介入，我們就可以把這個環境重新設定回“年輕”狀態，或者“比較年輕”的狀態。當然我們不能一蹴而就，畢竟其中還有太多牽扯不清的細節未明，還有太多得失要權衡。但是如果我們能將投注在現代醫學研究上的心力，分一部分去了解衰老背後的機製，那麽如果在未來20年之內，還找不出一種可以一次治療所有衰老性疾病的靈丹妙藥，我會很驚訝。

或許有些人擔心延長生命帶來的道德問題，但我認為很可能不會造成任何問題。舉個例子來說，熱量限製帶來的延壽紅利，看起來似乎會隨著壽命越長而越小。雖然大鼠可以延長它們的壽命，達到近乎原本的兩倍，恒河猴卻無法延長如此之多。當然猴子的實驗目前還沒有全部結束，但目前看起來，在延壽方麵的獲益有限。然而在健康上麵的獲益又是另外一回事了，恒河猴體內生物化學反應的改變表明，即使它們的壽命未必會大幅延長，但它們不太容易罹患各種高齡疾病。我的預感是，延長健康要比延長壽命來得容易一些。如果我們能夠發明一種抗衰老藥丸，可以造成類似熱量限製的效果，又同時避開其他的缺點，那一定可以大幅提高社會上的健康狀況，並且將會見到更多健康的百歲老人，就像那些帶有變異線粒體的幸運的日本老人。但我懷疑我們能讓任何人活到1000歲，或者是活到200歲。若把這當作一項任務的話，挑戰會困難很多。[12]

事實上，我們可能永遠也無法永生，而很多人恐怕也未必想要永生。這裏的問題早在第一個菌落形成的時候就隱含在其中，也就是我們生殖細胞與體細胞之間的區別。一旦細胞開始分化，可被拋棄的體細胞就供生殖細胞驅使。細胞分工越細，對整個個體來說就越有利，因而也對每一個生殖細胞越有利。在所有細胞中分工最專一的莫過於神經元了，和其他庸俗的細胞不同之處在於，神經元基本上是不可取代的，每一個細胞都根據不同個體的獨特經驗，產生約1萬個突觸連接。這樣看來我們的大腦基本上是不可替換的。通常當神經元死去的時候，不會有一群幹細胞預備好來替換它。而如果有一天我們真能製造出一群神經幹細胞，那所要麵臨的抉擇將是：是否要替換掉自己過去的經驗。如此一來，永生的代價是犧牲人性。

[1]嚴格地來講，細菌和植物所使用的酶叫作“半胱氨酸蛋白酶”，它們不算是真正的半胱氨酸蛋白酶，但是很明顯，在進化上應該算是動物的半胱氨酸蛋白酶的前輩，而它們的功用都一樣。為了簡化，我在這裏把它們都稱為半胱氨酸蛋白酶。更詳細的內容請參考我在《自然》期刊上所寫的一篇文章《死亡的起源》(2008年5月)。

[2]酶的瀑布級聯反應對細胞來說非常重要，因為它可以放大微弱的起始信號。比如說一開始隻有1個酶被活化，然後它去活化下遊10個酶，每個酶又各自再去活化10個下遊酶，這樣就有100個活化的酶了。如果這100個又各自活化10個酶，那就有1000個酶被活化，再下去是1萬個，依此類推。最終隻需要6階就可以活化100萬個劊子手來把細胞撕碎。

[3]當然還有其他原因讓真核細胞可以走上多細胞生物之路，而細菌最多發展到菌落程度就裹足不前，比如真核細胞更容易長大、更容易獲得大量基因。這種發展背後主要的原因，是我之前的著作《能量、性、死亡》裏麵探討的主題。

[4]我不知道自己有沒有帶任何ApoE4變異型，不過從我的家族病史記錄來看，如果說我帶有一個基因的話，那並不令人意外。這就是為什麽我寧可什麽都不知道，不過我最好開始去健身房。

[5]柯克伍德回應魏斯曼的命名，稱自己的理論為“可拋棄的體細胞學說”。柯克伍德和魏斯曼異口同聲地認為，體細胞是供生殖細胞所驅使，而太平洋鮭魚正是這樣的例子。

[6]還有很多意想不到的阻礙。假設一個人讓自己進行嚴格的熱量限製飲食，但是不小心在跌了一小跤之後摔斷一條腿。檢查發現他患了嚴重的骨質疏鬆症，那他的醫生一定會指示他停止節食。

[7]想要知道分子如何“感覺到”營養存在與否，這裏解釋如下：有一個呼吸作用輔酶，它“用過了”的形態叫作NAD(譯注：使用前叫作NADH)，當細胞裏麵缺乏葡萄糖時NAD就會開始堆積，此時SIRT-1會和NAD結合並且被活化，因此察覺到缺乏營養。TOR則對氧化還原反應敏感，也就是說，它的活性會隨著細胞的氧化態不同而改變，而細胞氧化態一樣受到營養多少的影響。

[8]我們前麵提過一種可能的取舍，就是要在癌症與退行性疾病中做抉擇。多帶一個SIRT-1基因的小鼠活得比較健康，但是不見得可以活得更久。它們往往會死於癌症，這是一場不幸的交易。

[9]還有其他猜測的“時鍾”也會影響，比如染色體端粒的長度(端粒位於染色體兩端，細胞每分裂一次，它們的長度就會減少一些)，不過它卻與不同物種之間的壽命長短完全不一致。當然具有一致性並不能證明它就是影響壽命長短的原因，但是至少是個好的開始。缺少一致性多多少少否定了它的可能性。關於端粒是否借著阻斷無限製細胞分裂來預防癌症，目前眾說紛紜，但是可以確定的一件事情則是，端粒並不決定動物壽命長短。

[10]幾個新發現的例子可以清楚解釋我想說的意思。我所說的發炎，並不是指那種傷後產生的急性發炎。動脈粥狀硬化也是發炎，它是身體對沉積在動脈斑塊上的物質產生的慢性發炎反應，而持續的發炎反應會讓情況越來越惡化。阿爾茨海默病，則是持續對沉澱在大腦裏的澱粉樣蛋白斑產生發炎反應。老年視網膜黃斑部退化症則是視網膜產生的發炎反應，導致血管生成最後造成失明。我還可以舉很多例子：糖尿病、癌症、關節炎、多發性硬化症等等。慢性輕微發炎是這些疾病的源頭。抽煙會導致這些疾病，多半是因為抽煙會加速發炎反應。我們已經提過，阻斷TOR可以輕微抑製的免疫，這有助於壓下發炎反應。

[11]糖酵解開關的概念最早可以追溯到20世紀40年代，由德國生物學家奧托·瓦伯格所提出，最近又被重新提出。最一般的規則是，隻有不需要線粒體的細胞才會致癌。最著名的凶手就是幹細胞了，幹細胞對線粒體需求很少，同時常常與癌症生成有關。其他的細胞如皮膚細胞、肺細胞、白血球等，對線粒體的依賴都相對較低，也常常與癌症有關。

[12]古斯塔夫·巴爾哈曾說過，進化可以將其他生物壽命延長到一整個級數，那大幅延長人類的壽命應該也是有可能的，隻不過非常困難。